|
|
I.Synthesis of acyclic nucleoside phosphonates with a thiadiazole base mimicking 5-azacytosine as compounds with potential biological activitiesII.Development of small molecules targeting c-MYC oncogene.
Pomeislová, Alice ; Krečmerová, Marcela (vedoucí práce) ; Jindřich, Jindřich (oponent) ; Voltrová, Svatava (oponent)
První část této práce se týká syntézy N-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] (PME) a (S)-3-hydroxy- 2-(phosphonomethoxy)propyl (HPMP) analogů acyklických nukleosidfosfonátů (ANP) nesoucích 5- amino-1,2,4-thiadiazol-3(2H)-onový heterocyklus jako nukleobázi, o níž se předpokládá, že by mohla mimikovat cytosin nebo 5-azacytosin. Byla získána série 1,2,4-thiadiazolových derivátů, nesoucích v pozici N2 PME- nebo (S)-HPMP- zbytek, a s chráněnou aminoskupinou (benzoyl, ethoxykarbonyl nebo Fmoc), jako chemicky stabilní kongenery ANP. Syntéza těchto látek byla provedena postupnou výstavbou thiadiazolového kruhu za použití dvou nově připravených syntonů, PME-aminu a (S)- HPMP-aminu. Všechny pokusy o syntézu původně zamýšlených PME- and (S)-HPMP- thiadiazolových fosfonových kyselin s volnou aminoskupinou bohužel selhaly z důvodu lability příslušného N2 -substituovaného thiadiazolového kruhu. Biologické testování jednadvaceti vybraných thiadiazolových látek vůči dvěma lidským cystein-dependentním enzymům, katepsinu K a glykogensynthase kinase 3ß, odhalilo inhibiční účinky několika látek při nízké mikromolární koncentraci. Některé z těchto účinných inhibitorů též vykazovaly příznivý profil toxicity při 100 µM, což je činí vhodnými pro jejich další vývoj coby možných léčiv. Ve druhé části disertační práce je popisován...
|
host ::
RSS.